Desregulação da tradução em doenças neurodegenerativas: foco na ELA

Jul 16, 2023

Neurodegeneração Molecular volume 18, Número do artigo: 58 (2023) Citar este artigo

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A tradução do RNA é rigidamente controlada em células eucarióticas para regular a expressão gênica e manter a homeostase do proteoma. Proteínas de ligação ao RNA, fatores de tradução e vias de sinalização celular modulam o processo de tradução. A tradução defeituosa está envolvida em múltiplas doenças neurológicas, incluindo a esclerose lateral amiotrófica (ELA). A ELA é uma doença neurodegenerativa progressiva e representa um grande desafio de saúde pública em todo o mundo. Nos últimos anos, enormes avanços foram feitos na compreensão da genética e da patogênese da ELA. A disfunção do metabolismo do RNA, incluindo a tradução do RNA, tem sido intimamente associada à ELA. Aqui, primeiro apresentamos os mecanismos gerais de regulação da tradução sob condições fisiológicas e de estresse e revisamos exemplos bem conhecidos de defeitos de tradução em doenças neurodegenerativas. Em seguida, nos concentramos nos genes ligados à ELA e discutimos o progresso recente sobre como a tradução é afetada por vários genes mutantes e a tradução não canônica mediada por expansão repetida na ELA.

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa progressiva de início na idade adulta que afeta principalmente os neurônios motores [1]. Nos Estados Unidos, cerca de 5,2 pessoas por 100.000 foram diagnosticadas e o número foi maior em brancos, homens e pessoas com mais de 60 anos [2]. Até agora não há cura para isso e geralmente leva à morte cinco anos após o início. A ELA esporádica (ELAf) é responsável por 90% de todos os casos de ELA e os outros 10% são identificados como ELA familiar (ELAf) com herança autossômica dominante [3]. Foi sugerido que muitas vias celulares contribuem para a etiologia da doença, incluindo dano mitocondrial, agregação de proteínas, excitotoxicidade, defeitos nos poros nucleares, desregulação do RNA, etc.

A tradução do RNA é rigidamente controlada em células eucarióticas para regular a expressão gênica e manter a homeostase do proteoma, o que é importante para a função e sobrevivência celular [4]. As proteínas de ligação ao RNA (RBPs) desempenham um papel crucial na regulação da tradução através da ligação aos mRNAs e do recrutamento de componentes reguladores correspondentes [5, 6]. Como descobriu-se que mutações ou patologia de múltiplos RBPs estão associadas à ELA [7, 8], o defeito translacional é uma camada crítica do dismetabolismo do RNA subjacente à patogênese da doença. Além disso, a tradução também é modulada por vias de sinalização que detectam vários estímulos, incluindo estresses ambientais e intracelulares, como estresse oxidativo, estresse de ER de resposta proteica desdobrada, defeitos metabólicos. Essas vias estão intimamente relacionadas ao envelhecimento e à neurodegeneração [9, 10]. É provável que exista uma interação complexa entre os diferentes mecanismos e a tradução do RNA. Além disso, além da tradução canônica, uma tradução não-AUG (RAN) associada à repetição anormal ocorre na ELA ligada a C9ORF72, o que causa a produção de proteínas de repetição dipeptídica tóxica (DPR) [11,12,13,14].

Nesta revisão, apresentaremos primeiro os mecanismos gerais de regulação translacional e exemplos de defeitos de tradução em doenças neurodegenerativas. Em seguida, nos concentraremos nos genes associados à ELA e discutiremos o progresso recente na compreensão da tradução desregulada na ELA.

A tradução é a última etapa no fluxo de informação genética que envolve a decodificação dos códons triplos nos mRNAs maduros e a síntese de proteínas correspondentes pelos ribossomos. É um dos processos mais complexos e fundamentais nas células e pode ser dividido em três etapas: iniciação, alongamento e terminação [15] (Fig. 1). Iniciação refere-se ao processo em que os ribossomos 80S são montados processualmente no códon de início (AUG) de mRNAs maduros, promovido por múltiplos fatores de iniciação eucarióticos (eIFs). A subunidade ribossômica 40S associa-se primeiro com eIF1, eIF1A, eIF3 e eIF5 e depois se monta com o complexo ternário que compreende eIF2, GTP e o tRNA iniciador (Met-tRNAiMet) para formar o complexo de pré-iniciação 43S (PIC). Na tradução canônica, o 43S PIC é então recrutado para a extremidade 5' dos mRNAs através do complexo de ligação ao cap eIF4F para formar o complexo de iniciação 48S, que começa a varrer o mRNA na direção 5' para 3' até atingir o inicia o códon e estabelece o emparelhamento de bases códon-anticódon. O GTP ligado ao eIF2 é então hidrolisado, os eIFs são liberados do complexo e a grande subunidade ribossômica 60 S é recrutada para montar o ribossomo 80 S no códon de início, que marca o final da fase de iniciação [16, 17] ( Figura 1).