Macrociclização de moléculas lineares por aprendizagem profunda para facilitar a descoberta de candidatos a medicamentos macrocíclicos

Jul 07, 2023

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4552 (2023) Citar este artigo

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O interesse nos macrociclos como potenciais agentes terapêuticos aumentou rapidamente. A macrociclização de moléculas acíclicas bioativas fornece um caminho potencial para produzir novas estruturas químicas, que podem contribuir para a melhoria da atividade biológica e das propriedades físico-químicas dessas moléculas. Neste estudo, propomos um método de macrociclização computacional baseado na arquitetura Transformer (que chamamos de Macformer). Aproveitando o aprendizado profundo, o Macformer explora o vasto espaço químico dos análogos macrocíclicos de uma determinada molécula acíclica, adicionando diversos ligantes compatíveis com a molécula acíclica. O Macformer pode aprender com eficiência as relações implícitas entre estruturas acíclicas e macrocíclicas representadas como strings SMILES e gerar muitos macrociclos com diversidade química e novidade estrutural. Em cenários de aumento de dados usando conjuntos de dados de teste ChEMBL internos e ZINC externos, o Macformer apresenta excelente desempenho e generalização. Mostramos a utilidade do Macformer quando combinado com simulações de acoplamento molecular e validação experimental baseada em laboratório úmido, aplicando-o ao projeto prospectivo de inibidores macrocíclicos de JAK2.

Os macrociclos, normalmente definidos como pequenas moléculas cíclicas ou peptídeos com estruturas em anel que consistem em 12 ou mais átomos, emergiram como estruturas químicas promissoras no campo da descoberta de novos medicamentos . As propriedades físico-químicas distintas, incluindo alto peso molecular e abundantes doadores de ligações de hidrogênio3, fazem com que essa classe estrutural ocupe um espaço químico além da regra dos cinco de Lipinski4. Em comparação com seus análogos lineares, os macrociclos tendem a adotar conformações restritas pré-organizadas e a estabelecer contatos estendidos com os alvos. Consequentemente, têm o potencial de exibir afinidades de ligação aumentadas, selectividades melhoradas ou características farmacológicas superiores5,6. Os macrociclos têm sido utilizados com sucesso como potenciais agentes terapêuticos para vários alvos farmacêuticos, tais como quinases, proteases e receptores acoplados à proteína G. Em particular, devido às características distintivas, os macrociclos são considerados um quimiotipo privilegiado para atingir algumas proteínas desafiadoras que são dificilmente tratáveis ​​pelos medicamentos tradicionais de moléculas pequenas7, preenchendo assim a lacuna entre moléculas pequenas e produtos biológicos grandes. Por exemplo, os macrociclos predominam nos inibidores comercializados do vírus da hepatite C NS3/4A, que possuem um sulco raso e exposto ao solvente que representa desafios para a ligação de pequenas moléculas8. As vantagens dos macrociclos também foram relatadas na modulação das interações proteína-proteína com superfícies grandes, planas e dinâmicas9.

Além dos macrociclos naturais, os análogos sintéticos derivados de princípios da química medicinal são outra fonte importante de compostos macrocíclicos10,11. A modificação macrocíclica de compostos ativos acíclicos conhecidos é uma estratégia simples e eficaz para obter novas estruturas macrocíclicas, contornando as restrições de propriedade intelectual, e pode alcançar as propriedades farmacológicas desejadas . Por exemplo, o Lorlatinib, um inibidor macrocíclico aprovado pela FDA que tem como alvo o linfoma quinase anaplásico, foi derivado do Crizotinib acíclico. Lorlatinibe apresentou melhor seletividade para quinase e maior exposição ao sistema nervoso central13. Isto demonstra como a modificação macrocíclica de compostos conhecidos pode levar ao desenvolvimento de medicamentos novos e melhorados. Embora existam mais de 80 medicamentos macrocíclicos aprovados para uso clínico14, os macrociclos ainda são escassamente explorados em projetos de design de medicamentos, em parte devido à sua intratabilidade sintética e à deficiência de abordagens eficientes de macrociclização15.

Dada uma molécula linear biologicamente ativa como ponto de partida, o projeto racional de macrociclos relatado com sucesso geralmente envolve duas etapas principais. Primeiramente, há a adição de ligantes macrocíclicos compatíveis com o composto linear, resultando na formação de macrociclos. Em segundo lugar, é avaliada a compatibilidade entre os macrociclos e a bolsa de ligação do alvo. Para a segunda etapa, os métodos de pesquisa disponíveis são relativamente explícitos, e muitos métodos de simulação comumente usados ​​no projeto de medicamentos, como otimização de conformação e acoplamento molecular, podem auxiliar nesse processo. Se pudermos gerar macrociclos abundantes com diversidade química adicionando ligantes estruturalmente diversos na primeira etapa, a chance de obter novos candidatos macrocíclicos após a predição subsequente da ligação do composto alvo aumentará, sem dúvida. No entanto, a macrociclização de compostos lineares na fase inicial é impulsionada principalmente pelo conhecimento empírico dos químicos medicinais. Embora os resultados finais sejam frequentemente apresentados, os procedimentos detalhados envolvidos são muitas vezes descritos de forma inadequada na literatura científica. Este procedimento opaco e não padronizado é difícil de ser seguido por pesquisadores inexperientes, e o conhecimento empírico é insuficiente para cobrir o vasto espaço químico dos ligantes macrocíclicos.