Menopausa GWAS revela colaboradores genéticos com idade

Jul 09, 2023

NOVA IORQUE – Uma equipa de investigação baseada na Suíça, Estónia e Áustria descobriu que quase três quartos das variantes genéticas com ligações conhecidas ao momento natural da menopausa têm efeitos que variam dependendo da idade de um indivíduo.

“Essas descobertas sugerem que uma melhor compreensão da dependência da idade das relações de fatores de risco genéticos entre indicadores e resultados de saúde é alcançável por meio de modelagem estatística apropriada de dados de biobancos em grande escala”, disse o co-autor sênior e correspondente Matthew Robinson, pesquisador do Instituto da Ciência e Tecnologia da Áustria, e seus colegas escreveram no American Journal of Human Genetics na sexta-feira.

A equipe observou que a menopausa – marcada pelo fim do ciclo menstrual após o declínio da função ovariana – ocorre quando as mulheres têm cerca de 51 anos de idade, em média, embora cerca de 4% das mulheres passem por esse processo antes de completar 45 anos. Com um aumento no risco de osteoporose e de doenças cardíacas em mulheres que passam pela menopausa precoce, o risco de cancro da mama tende a aumentar em indivíduos com menopausa tardia, apontando para uma potencial interação entre a menopausa e outros processos biológicos.

Para explorar ainda mais os aspectos da menopausa relacionados com a idade, os investigadores começaram com dados de genotipagem e idade da menopausa de mais de 173.400 participantes do Biobank do Reino Unido com ascendência europeia autodeclarada ou geneticamente determinada, incluindo quase 125.700 indivíduos que tinham passado pela menopausa.

Em particular, a equipe recorreu a um modelo analítico de associação linear mista de dois estágios para procurar variantes ligadas à “idade na menopausa natural” (ANM) e para estimar os tamanhos dos efeitos dessas relações ao longo do tempo.

As associações potenciais que surgiram na análise da equipe foram posteriormente validadas com a ajuda de perfis de genotipagem SNP para 22.740 participantes do Biobanco da Estônia com menopausa e 47.342 mulheres sem menopausa do Biobanco da Estônia, chegando a um conjunto de 245 variantes com associações genômicas amplas ao ANM. .

"Ao modelar a base genética quantitativa da ANM de uma forma que permite a detecção da idade em que os factores de risco genéticos têm maior influência, relatamos evidências de efeitos genéticos generalizados específicos da idade subjacentes à variação a nível populacional no envelhecimento dos ovários, tanto no Reino Unido e dados do Biobanco da Estônia", escreveram os autores.

Com a ajuda de uma abordagem analítica que combinou a modelagem de "riscos proporcionais mistos específicos para a idade de Cox" com um teste de significância, os pesquisadores rastrearam 19 contribuintes genéticos para o momento da menopausa que não foram descritos no passado, destacando ao mesmo tempo efeitos aparentes relacionados à idade para cerca de 74 por cento das variantes ligadas à ANM em geral.

As variantes associadas ao ANM também foram super-representadas em genes com expressão superior ou inferior ao normal em tecidos do sistema reprodutor feminino, com base em dados de expressão tecidual gerados pelo consórcio Genotype-Tissue Expression e outros conjuntos de dados disponíveis publicamente ou publicados.

“Tomados em conjunto, descobrimos que a maioria das associações genéticas de ANM apresentam alguma forma de especificidade etária nos seus efeitos”, relataram os autores. "Por sua vez, isso se traduz no enriquecimento diferencial das associações em diferentes vias biológicas ao longo das idades, o que leva a diferentes associações genéticas de ANM e outros indicadores e resultados de saúde, dependendo do momento da ANM, com diferentes relações causais estatísticas potenciais."

Em particular, as análises da equipe sugeriram que a depleção ovariana e as características da reserva ovariana encontradas durante a menopausa precoce pareciam ser influenciadas por processos de danos ao DNA, enquanto a ANM posterior ao normal tendia a coincidir com o risco genético alterado para condições como insuficiência cardíaca, colesterol alto , câncer de mama ou leiomioma.

“Em toda a extensão da menopausa precoce até a tardia, encontramos evidências de vias biológicas subjacentes significativamente diferentes, mudanças nos sinais de correlações genéticas da ANM com indicadores e resultados de saúde, e diferenças nas relações causais inferidas”, explicaram os autores, observando que o A estratégia usada para explorar os contribuintes da menopausa no presente estudo "aplica-se a qualquer forma de fenótipo de tempo até o evento".